前言

所有的腫瘤疾病中，腦腫瘤(brain tumor)可能是危害最大并且難以治療的腫瘤性疾病，腦腫瘤有原發(fā)和繼發(fā)之分，原發(fā)性腦瘤(primary brain tumor)包括膠質(zhì)細(xì)胞瘤(glioma)和成神經(jīng)管細(xì)胞瘤(medulloblastoma)，分別起源于膠質(zhì)細(xì)胞和它的前體細(xì)胞或者是外層的顆粒細(xì)胞層。膠質(zhì)細(xì)胞瘤是最常見的成年腦腫瘤，腫瘤發(fā)生在小腦幕上的腦實(shí)質(zhì)，而成神經(jīng)管細(xì)胞瘤是兒童或者青少年發(fā)生在小腦幕下的小腦腫瘤。大部分腦腫瘤遺傳學(xué)的改變被認(rèn)為是發(fā)生在那些參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的蛋白的編碼基因上。動物模型是研究腦腫瘤發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)特性及檢驗(yàn)各種治療方法的高模擬性工具，由于原發(fā)性腦腫瘤的發(fā)生率非常低，因此研究人員使用了各種方法誘使動物腦腫瘤的發(fā)生，為腦腫瘤的有效防治提供依據(jù)，目前已建立多種腦腫瘤動物模型，包括化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)模型、病毒誘導(dǎo)模型、移植模型以及基因修飾動物模型。

部分造模方法

使用動物：小鼠

【造模機(jī)制】：

將腦腫瘤細(xì)胞或者組織移植到受體動物可以產(chǎn)生多種腦腫瘤模型，這類腦腫瘤模型主要分為兩種：①同種移植模型：將化學(xué)致癌物或病毒誘導(dǎo)的腦腫瘤或自發(fā)性腦腫瘤進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)，然后將培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞移植到同系動物宿主體內(nèi)；②異種移植模型：將另一種系的腦腫瘤細(xì)胞或 者組織移植到缺乏免疫力的受體或者免疫特權(quán)的部位（如腦、眼房前、面頰部）。移植性動物模型是目前應(yīng)用最多的腫瘤模型，也是膠質(zhì)瘤動物模型中使用最多的方法。

【造模方法】：

裸小鼠T淋巴細(xì)胞功能完全缺乏，對異種移植不產(chǎn)生排斥反應(yīng)，可以建立人腦腫瘤移植瘤動物模型。如，將腦膜瘤細(xì)胞懸液移植于裸鼠皮下，所形成皮下腫瘤的組織學(xué)特征和細(xì)胞增殖特性與人類腦膜瘤相似；腦膜瘤移植經(jīng)過16代連續(xù)繁殖以后，腦膜瘤仍然保持原來的特征；采用細(xì)胞懸液和腫瘤組織塊進(jìn)行了皮下移植實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)后者的成功率要高于前者，可能是組織塊含有腫瘤細(xì)胞間質(zhì)，在質(zhì)地、血供、間質(zhì)結(jié)構(gòu)、生長特性等方面與原腫瘤更為接近。裸鼠皮下移植模型操作簡單，便于觀察，是目前應(yīng)用最為廣泛的方法。

腦內(nèi)移植最接近腫瘤的人體生長環(huán)境，但其操作復(fù)雜，動物感染及死亡率高，難以連續(xù)觀測腫瘤的生長情況。如，采用立體定向技術(shù)將濃縮的腫瘤細(xì)胞懸液注射入大鼠右基底節(jié)區(qū)，可明顯提高腫瘤的發(fā)生率并減少動物損傷，但腫瘤細(xì)胞可沿注射通道向蛛網(wǎng)膜下腔、腦室內(nèi)及顱外播散。再如，有人對腦膜瘤進(jìn)行的顱內(nèi)移植實(shí)驗(yàn)也獲得了成功：將惡性的、非典型的、良性的腦膜瘤細(xì)胞分別腦內(nèi)接種到裸小鼠的額葉白質(zhì)或者硬膜下腔，小鼠的平均存活時間分別為：19天、42天、84天，惡性的和非典型的腫瘤呈浸潤式生長，但沒有轉(zhuǎn)移到顱外，良性的腫瘤接種的一致表現(xiàn)為柔腦膜的生長，并且具有局限性，沒有連續(xù)性地侵入到血管、脈絡(luò)叢、凸面和顱底。裸小鼠的腎包膜下血供豐富，不易發(fā)生免疫反應(yīng)，可將腦腫瘤移植于此，但需多次切開裸鼠腎包膜進(jìn)行觀察，易發(fā)生感染或死亡，而且會對腫瘤的生長產(chǎn)生影響。

【模型特點(diǎn)】：

腦腫瘤同種移植模型雖能提高腫瘤的模擬性和統(tǒng)一性，但動物腦瘤與人腦瘤相比，在遺傳學(xué)、細(xì)胞動力學(xué)和生物學(xué)方面均存在顯著的差異，因而人們將目光更多地投向腦腫瘤異種移植模型。由于免疫排斥反應(yīng)的存在，早期多將腫瘤移植于動物免疫缺陷區(qū)（如豚鼠眼前房、地鼠頰囊、家兔角膜和雞胚絨毛膜）等，還有學(xué)者采用藥物、X線照射等方法抑制動物免疫反應(yīng)，直到1968年免疫缺陷動物的發(fā)現(xiàn)，才真正開創(chuàng)了腦腫瘤異種移植動物模型的時代，這些動物包括T淋巴細(xì)胞功能缺陷的裸小鼠、裸大鼠，B淋巴細(xì)胞功能缺陷的CBA/N小鼠以及T、B淋巴細(xì)胞聯(lián)合缺陷的Lasat小鼠、SCID小鼠、NOG小鼠等等。

【模型評估和應(yīng)用】：

動物腦腫瘤移植模型的主要優(yōu)點(diǎn)是移植瘤株易存活、易建立、易保存，且保留了較好的人腦腫瘤的組織學(xué)形態(tài)、分子生物學(xué)及細(xì)胞生物學(xué)特性，基礎(chǔ)及臨床應(yīng)用廣泛，是研究腦腫瘤的外科切除、放療化療的較好模型，但此模型對研究人腦腫瘤的遺傳機(jī)制幫助不大。另外，裸鼠模型的腫瘤細(xì)胞室經(jīng)過篩選和人工培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞系，不能代表人腦腫瘤的異質(zhì)性。

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