前言

所有的腫瘤疾病中，腦腫瘤(brain tumor)可能是危害最大并且難以治療的腫瘤性疾病，腦腫瘤有原發(fā)和繼發(fā)之分，原發(fā)性腦瘤(primary brain tumor)包括膠質(zhì)細(xì)胞瘤(glioma)和成神經(jīng)管細(xì)胞瘤(medulloblastoma)，分別起源于膠質(zhì)細(xì)胞和它的前體細(xì)胞或者是外層的顆粒細(xì)胞層。膠質(zhì)細(xì)胞瘤是最常見的成年腦腫瘤，腫瘤發(fā)生在小腦幕上的腦實(shí)質(zhì)，而成神經(jīng)管細(xì)胞瘤是兒童或者青少年發(fā)生在小腦幕下的小腦腫瘤。大部分腦腫瘤遺傳學(xué)的改變被認(rèn)為是發(fā)生在那些參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的蛋白的編碼基因上。動(dòng)物模型是研究腦腫瘤發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)特性及檢驗(yàn)各種治療方法的高模擬性工具，由于原發(fā)性腦腫瘤的發(fā)生率非常低，因此研究人員使用了各種方法誘使動(dòng)物腦腫瘤的發(fā)生，為腦腫瘤的有效防治提供依據(jù)，目前已建立多種腦腫瘤動(dòng)物模型，包括化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)模型、病毒誘導(dǎo)模型、移植模型以及基因修飾動(dòng)物模型。

部分造模方法

使用動(dòng)物：大鼠

【造模機(jī)制】：

將一些化學(xué)的致癌物質(zhì)經(jīng)不同的方式注入動(dòng)物的不同部位而誘發(fā)腫瘤，但是致癌物質(zhì)隨著其劑量、動(dòng)物年齡、品系和動(dòng)物的生理狀態(tài)（如懷孕和營(yíng)養(yǎng)不良）不同所誘導(dǎo)的腫瘤發(fā)生率、類型和部位也不同?；瘜W(xué)致癌作用是指化學(xué)物質(zhì)引起或者誘導(dǎo)正常細(xì)胞發(fā)生惡化并發(fā)展為腫瘤的過程，具有這類作用的化學(xué)物質(zhì)稱為化學(xué)致癌物，化學(xué)致癌作用一般是慢性的過程，經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)間的與致癌物接觸而誘發(fā)腫瘤，這些物質(zhì)可能不會(huì)立即對(duì)機(jī)體產(chǎn)生危害，只有經(jīng)過一個(gè)長(zhǎng)的潛伏期后才會(huì)發(fā)展為腫瘤。

【造模方法】：

1939年，Seliman等將甲基膽蒽(methylcholanthrene,MC)注入20只小鼠腦實(shí)質(zhì)中誘發(fā)的腦腫瘤，其中大部分為膠質(zhì)細(xì)胞瘤和腦膜肉瘤。20世紀(jì)70年代，一種合成的致癌物質(zhì)N－亞硝基脲及其衍生物乙基亞硝基脲(ENU)等開始廣泛應(yīng)用于腦腫瘤的誘發(fā)。如，有人對(duì)BD小鼠腦內(nèi)注射10mg/kg ENU，最終注射的總量為250mg/kg導(dǎo)致各個(gè)器官發(fā)生腫瘤，9例發(fā)生在造血系統(tǒng)，4例發(fā)生在腦內(nèi)、小腸、脊髓、乳腺、子宮。孕鼠接種20~80mg/kg的ENU主要導(dǎo)致生殖道腫瘤的產(chǎn)生， 表明在懷孕期間ENU更易導(dǎo)致生殖道腫瘤的產(chǎn)生。孕鼠接種ENU以后，腫瘤可以通過胎盤傳播給后代，ENU適合于胎盤誘導(dǎo)的中樞神經(jīng)性腫瘤的產(chǎn)生，因?yàn)樾┝康闹掳┪镔|(zhì)就可以誘導(dǎo)孕鼠后代神經(jīng)腫瘤的高發(fā)生率。如，給懷孕20天的SpragueDawley大鼠靜脈注射50mg/kg的ENU后，經(jīng)25代繁殖，每一代都產(chǎn)生了神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，總共產(chǎn)生102 例神經(jīng)腫瘤和7例非神經(jīng)腫瘤。致癌物質(zhì)接種以后，小鼠的存活時(shí)間從85~346天不等，對(duì)腫瘤進(jìn)行分類發(fā)現(xiàn)：32例少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、4例星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤、19例混合膠質(zhì)細(xì)胞瘤、5例間質(zhì)性膠質(zhì)瘤、4例神經(jīng)膠質(zhì)室管膜瘤、10例室管膜瘤、1例腦膜瘤和27例神經(jīng)鞘瘤。該研究表明經(jīng)胎盤注射ENU致癌物質(zhì)具有一次誘導(dǎo)成功、鼠齡相差不大、腫瘤多樣性的優(yōu)點(diǎn)，為神經(jīng)源性腫瘤的研究提供了充足的來源。

【模型特點(diǎn)】：

該模型的特點(diǎn)是致癌物質(zhì)誘發(fā)的腦腫瘤在部位、類型、誘導(dǎo)時(shí)間、惡性程度以及注射劑量等方面均有很大差異。如，分別用1、10和30天的BDIX小鼠接種5~80mg/kg的ENU后發(fā)現(xiàn)1日齡小鼠神經(jīng)瘤發(fā)生率較老齡鼠高，表明幼鼠致癌作用較成年鼠大，BDIX鼠分別接種不同濃度的ENU后發(fā)現(xiàn)20~80mg/kg ENU沒有或者有少量中樞系統(tǒng)腫瘤產(chǎn)生，當(dāng)接種的濃度達(dá)到70和80mg/kg時(shí)，中樞系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生率增加到20%，而當(dāng)接種的量增加至140mg/kg和200mg/kg時(shí)，神經(jīng)源性腫瘤發(fā)生率分別為45％和60%。這表明腫瘤的誘發(fā)率與致癌物的接種劑盤有關(guān)。

【模型評(píng)估和應(yīng)用】：

胎盤注射ENU等亞硝胺類致癌物質(zhì)具有一次誘導(dǎo)成功、鼠齡相差不大、腫瘤多樣性的優(yōu)點(diǎn)，為神經(jīng)源性腫瘤的研究、接種移植、克隆分析等提供充足的來源。

參考文獻(xiàn)：

1.李明，馮華，王憲榮．腦腫瘤動(dòng)物模型．中國(guó)神經(jīng)腫瘤雜志，2004,2(2):144-148

2.朱惠芳，張遠(yuǎn)旭，趙東旭．腦膠質(zhì)瘤動(dòng)物模型的研究及應(yīng)用進(jìn)展．動(dòng)物學(xué)研究，2012,33 (3):337-342

3.Koestner A,Swenherg JA, Wechsler W. Transplacental production with ethylnitrosourea of neoplasms of the nervous system in Sprague-Dawley rats. Am J Pathol. 1971,63 (1):37-56

4.Rabolli GF, Raine WA. Brain Tumours induced in Hamsters inoculated inlracerebrally at Birth Rous Sarcoma Virus. Nature, 1964,204:898-899

5.Walsh JW,Zimmer SG,Perdue ML. Role of viruses in山e induction of primary intracranial tumors. Neurosurge.ry, 1982, 10(5):643-662

6.Weggen S, Bayer TA, von Dei:mling A,el al. Low frequency of SV40,JC and BK polyomavirus sequences in human medulloblastomas, meningiomas and ependymomas. Brain Pathol., 2000, 10 (1):85-92

7.Wilfong RF,Bigner DD,Self DJ,et al. Brain tumor types induced by the Schmidt-Ruppin strain of Rous sarcoma virus in inbred fischer rals. Acta Neuropa小ol,1973,25 (3):196-206

8.Yoshida J, Cravioto H. Nitrosourea-induced brain tumors: an in vivo and in vitro tumor model system. J Natl Cancer Inst, 1978,61 (2):365-374

9.Zeller WJ,Ivankovic S,Habs M,et al. Experimental hemicaJ production of brain tumors. Ann N Y Acad Sci,1982, 381: 250-263